FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生

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FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:鲁索替尼 乳膏。FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生8月14日,FDA批准新基公司JAK2抑制剂Inrebic (fedratinib) 胶囊面市,用于治疗中危-2和高度危险的成人原发性和继发性骨髓纤维化,这是FDA批准的第2款骨髓纤维化药物。骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病,骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代,引发起异形红细胞生成、贫血和脾肿大,临床表现包括极度疲劳、呼吸急促、肋骨下痛FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生苦、发热、夜间盗汗、瘙痒、骨痛。MF属于罕见病,发病年龄多在50~70岁之间,男女均可发病。由于MF一般进展缓慢,患者通常可存活10年或更久。除了孤立发生的原发性骨髓纤维化之外,真性红细胞增多症(过度的红细胞生成)或特发性血小板增多症(过度的血小板生成)随着病情的进展也会演变成骨髓纤维化,则称为继发性骨髓纤维化。骨髓纤维化患病者中大约有50%存在 JAK2单一突变(JAK V617F),另有 40% 的突变是 MPL 或 CALR,从而导致 JAK2 的激活。在fedratinib之前,全球仅有诺华/Incyte的鲁索替尼(JAK1/2抑制剂)在2011年被FDA批准用于治疗骨髓纤维化,2022年鲁索替尼的全球销售额已达到23.64亿美元。鲁索替尼结构FDA批准第2款骨髓纤维化新药!JAK2抑制剂fedratinib死而复生式Fedratinib是一款高选择的JAK2抑制剂,FDA此次批准fedratinib主要基于III期JAKARTA研究和II期JAKARTA2研究的数据。fedratinib结构式JAKARTA研究在24个国家的94个中心入组了289例成人原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化患病者,分别给予每天1次fedratinib 400毫克,500毫克或安慰剂500毫克,主要终点是第24周脾脏应答(脾脏体积从基线变小≥35%,通过磁共振成像或计算机断层扫描测定),次要终点是病症缓解(总病症评分减少≥50%,使用修改后的骨髓纤维化病症评估表进行评估)。结果显示fedratinib 400毫克组脾脏应答率为36%(35/96),fedratinib 500毫克组为40%(39/97),安慰剂组为1%(1/96)。第24周时fedratinib 400毫克,500毫克,和安慰剂组分别为36%(33/91),34%(31/91)和7%(6/85)。JAKARTA-2研究是针对既往已接受ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患病者的单臂、多中心临床实验。结果显示,意向治疗人群(n=97)治疗第6个周期末时脾脏应答(体积变小≥35%)的患病者比例为31%。在79例鲁索替尼抵抗或不耐受的患病者中,第个6周期末脾脏应答患病者比例为30%。此外,ITT群体和鲁索替尼抵抗/不耐受亚组的病症缓解患病者比例均为27%。这两项研究中,与fedratinib治疗相关的常见的不良(过滤词)是腹泻、恶心、呕吐、疲劳和肌肉痉挛。医疗保健人员应警惕接受fedratinib治疗的患病者出现严重贫血、血小板减少症的危险。同时也应监控患病者的胃肠道毒性和肝毒性。fedratinib的药物标签上带有黑框警告,提示严重和致命性脑病(包括韦尼克脑病)的危险。Fedratinib的开发历程颇为曲折,其发明人是John Hood博士,开发权利最早归TargeGen公司所有,Hood博士则担任TargeGen公司的首席科学官和fedratinib的研发负责人。2010年,赛诺菲5.6亿美元收购了TargeGen,将Fedratinib收入囊中,但是由于临床实验中出现了罕见的韦尼克脑病一并发生的不良症状,FDA在2013年11月叫停了fedratinib的临床研究,赛诺菲1周后即宣布暂停fedratinib的全部临床实验,放弃开发fedratinib。John Hood博士John Hood在赛诺菲收购TargeGen之前便已离开公司,创立了另外一家名叫Samumed的生物技术公司,出任首席科学官一职。在听闻赛诺菲放弃开发fedratinib之后,John Hood于2016年成立了Impact Biomedicines公司,几乎没付什么代价便从赛诺菲那里取回了fedratinib的开发权利,并完成了2000万美元融资。Impact Biomedicines对患病者出现韦尼克脑病的数据进行了详细检查,并分析了其中的原理,发现这种药副作用可能与患病者的维生素B1缺乏有关。之前,研究人员没有检查患病者的营养情况,后续临床中能够通过补充维生素B1避免类似药副作用的发生。鉴于骨髓纤维化患病者迫切的临床需求,FDA在2022年8月撤销了fedratinib的临床暂停指令,Impact Biomedicines在2022年11月又完成了9000万美元融资继续推进fedratinib的开发。2022年1月7日,Celgene与Impact宣布双方达成一致协议,Celgene通过收购Impact获得fedratinib,支付11亿美金预付款,未来还将支付不超过14亿美金的面市里程碑付款,以及最高45亿美金的销售分成,总计预测期望可达70亿美金。在被赛诺菲抛弃6年之后,fedratinib终于赢得了FDA的批准,上演了一出“死而复生”的好戏。药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:ruxolitinib。

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