聚焦小分子及多肽化学合成诺泰生物

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聚焦小分子及多肽化学合成诺泰生物 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:ruxolitinib是什么药。聚焦小分子及多肽化学合成诺泰生物今日科创板我们一起梳理一下诺泰生物,公司是一家聚焦多肽药物及小分子化药进行自主研发与定制研发生产相结合的生物医制药企业业。在高级医药中间体、原料药到制剂的各个领域,公司积极进行产品研发和业务拓展,逐步形成了以定制类产品及技术服务业务为主要收入来源、自主选择产品业务收入及占比快速增长的发展格局。
在定制类产品及技术服务方面,公司利用较强的研发与合成能力在艾滋病、肿瘤、关节炎等多个重大疾病领域,采用定制研发+定制生产的方法,每年为全球创新制药企业的 30 多个创新药研发项目提供高级医药中间体或原料药的定制研发生产服务(CDMO),解决其创新药物研发过程中的技术瓶颈、生产工艺路径优化及放大生产等难题,有效提高下游客户新药研发效率,减少其新药研发生产成本。公司这类业务客户包括美国因赛特(Incyte)、美国吉利德(Gilead)、德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、美国福泰制药(Vertex)、前沿生物、硕腾(Zoetis)等数十家中国外知名创新制药企业。

在自主选择产品方面,公司围绕糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病治疗方向,以多肽药物为主、以小分子化药为辅,自主选择具有较高技术壁垒和良好市场前景的仿制药物药物(包括原料药及制剂),积极组织研发、生产、注册申报和销售。公司自主研发产品已搭建了丰富的产品管线,完成了 18 种仿制药物原料药及制剂的研发布局,产品管线涵盖利拉鲁肽、索玛鲁肽、苯甲酸阿格列汀、依替巴肽、醋酸兰瑞肽、磷酸奥司他韦、胸腺法新等知名品种。截至招股说明书签署日,公司已取得药物注册批件 2 项,8 个原料药物种获得境内原料药登记,8 个原料药物种获得美国 FDA 药物 DMF 编号。公司自主开发的原料药已销往韩国大熊制药(Daewoong)、印度西普拉(Cipla)、印度卡迪拉(Cadila)、以色列梯瓦制药(Teva)、印度雷迪博士实验室(Dr.Reddy)、普利制药、齐鲁制药、健友股份等数十家中国外知名制药公司。除上述仿制药物原料药及制剂产品外,公司也已在多肽类创新药领域积极进行研发布局,其中公司正在研发的一项 GLP-1 受体单靶点激动剂 1 类新药,目前处于临床前研究阶段。

在研发与技术方面,公司拥有一支由中科院“百人计划”专家等多位知名专家领衔的国际化高水平研发团队,成立了三个省级研发中心,建立了多肽规模化生产技术平台、手性药物技术平台、绿色工艺技术平台、制剂给药技术平台、多肽类新药研发技术平台等五大核心技术平台。围绕多肽药物与小分子化药的特性和技术难点,经过多年技术创新发展,公司解决了多肽药物及小分子化药研发及合成生产过程中的多项重要技术难题。在小分子化药领域,公司能够自主完成各种复杂高难度化合物的生产工艺研究,解决药物生产过程中的技术瓶颈、优化工艺路径,尤其是在手性药物技术和绿色工艺技术方面,公司掌握了一系列先进的核心技术,能够为全球创新制药企业提供高效率、高质量、低成本、大规模且绿色环保的中间体或原料药生产服务;在多肽药物合成领域,公司将传统多肽固相合成和小分子液相合成技术进行融合,突破了长链多肽药物规模化大生产的技术瓶颈,具备了侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤级的大生产能力,如利拉鲁肽、艾博韦泰等长链修饰多肽药物的单批次产量已超过 5 公斤,达到行业先进水平。截至目前,公司共拥有 77 项专利,其中发明专利 36 项,该等专利技术支撑了公司主营业务快速增长。
公司的定制类产品业务主要来自于 2017 年 1 月并购的澳赛诺,并成为公司报告期的主要收入和利润来源,母公司主要从事的自主选择产品业务报告期实现的营业收入占比还相对较低,但已呈现快速增长态势。报告期,公司通过与澳赛诺、新博思在管理团队、技术与研发、资金资源、管理制度等领域进行有效整合,大大提升了公司的整体实力,并在利拉鲁肽、索玛鲁肽、磷酸奥司他韦等重磅产品的研发上取得显著成效。从制药产业链来看,澳赛诺的定制类产品主要为高级医药中间体,母公司的产品主要为自主选择的原料药、制剂及中间体,从上下游的产品供应来看,报告期内公司在利拉鲁肽、磷酸奥司他韦等产品上已经打通了从中间体到原料药、制剂的全产业链,澳赛诺生产的利拉鲁肽短肽片段、奥司他韦中间体已经批量向母公司供应,以支持母公司的利拉鲁肽原料药、奥司他韦原料药生产,但相对于公司整体业务规模而言,上述全产业链产品占比较小。
CMO(合同生产组织),是以合同定制形式为制制药企业业提供临床使用药、中间体制造、原料药生产、制剂生产以及包装等专业服务的企业。与 CMO 不同,CDMO(合同研发与生产组织)更强调生产工艺的研发和技术创新能力,是高技术壁垒的工艺研发能力与规模生产能力的深度结合。公司的定制类产品业务主要是 CDMO 业务。

公司的 CDMO 业务主要为全球创新制药企业提供创新药高级医药中间体及原料药的定制研发+定制生产服务,服务于创新药从临床 I、II、III 期到药物成功获得批准面市后的各个阶段,通过解决创新药研发过程中的技术瓶颈、生产工艺路径优化及放大生产等难题,为创新制药企业提供高效率、高质量、低成本、大规模且绿色环保的中间体或原料药生产服务。
CMO/CDMO 公司通过向制药公司提供定制研发生产服务,加快了新药的研发面市进度,减少了研发成本和药物生产成本,有力的推动了医药产业的发展。

近年来,为了减少新药研发成本,提高研发效率,缩短研发面市周期,减少面市后药物生产成本,医药定制研发生产服务的渗透率不断提高,根据Frost&Sullivang 的数据,在 CMO/CDMO 方面,2017 年全球大、中、小型制制药企业业研发投入用于 CMO/CDMO 的比例为 36.04%,预计到 2022 年将增长至52.22%;在 CRO 方面,全球 CRO 行业的渗透率在 2006 年仅为 18%,而到 2015年已提高到 44%,预计到 2020 年将进一步提高到 54%。全球医药研发投入的持续增长和医药定制服务的渗透率不断提高,将推动医药定制服务行业的市场需求持续增长。
CMO/CDMO 行业不仅获益于医药行业持续增长的研发投入带来的市场需求,还能够分享创新药面市后的增长红利,市场空间不断增长。根据Frost&Sullivan 数据显示,全球小分子 CDMO/CMO 市场规模从 2014 年的 423 亿美元增长到 2018 年的 646 亿美元,年均复合增长率为 11.2%,预计将会以 10.7%的年均复合增长率保持增长,到 2023 年达到 1,072 亿美元。

多肽是由多个氨基酸通过脱水缩合形成肽键连接而成的一类化合物,其连接方法与蛋白质相同,但多肽的分子量一般远小于蛋白质,且大于小分子。多肽和蛋白质在结构上只是肽链长短之别,二者没有严格的区分。

多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质,是生命活动不可或缺的参与者,目前已有超过 7,000 种天然多肽被聚焦小分子及多肽化学合成诺泰生物发现,涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域,其广泛参与并调节人体内各系统、器官和细胞功能活动,人类的各种内分泌激素,例如甲状腺素、胰岛素、垂体激素、神经肽、脑啡肽、生长因子、黄体激素等均属于多肽类物质。
从应用领域来看,目前多肽已经被广泛的应用于医药、食品、保健品、化妆品、生物材料、生物农药等众多领域,其中,多肽在医药领域的应用主要包括多肽药物、多肽疫苗、多肽诊疗断定试剂等。
多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽,是多肽在医药领域的详细应用。多肽药物主要来源于内源性多肽或其他天然多肽,结构清晰、作用机制明确,相对于一般的小分子化药,具有更高的活性和更强的选择性,在治疗复杂疾病方面优势明显,且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物,其代谢产物为氨基酸,对人体一般没有药副作用或药副作用很小,而相对于蛋白质药物,多肽药物具有稳定性相对较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势,质量控制水平也能接近于传统的小分子化药,在药物研发阶段,还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质(稳定性)、毒性等,支持药物候选物的快速筛选。总之,多肽药物很好的综合了小分子化药和蛋白质药物的优点,具有稳定性好、特异性强、杂质低、治疗效果好、毒药副作用小等优势,能够广泛作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统、肌肉骨骼系统等。

多肽药物以慢病治疗为主,目前,国际上的多肽药物主要分布在 7 大疾病治疗领域,包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等,其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的“三驾马车”,其余四个领域也不乏重磅品种面市,代表性品种包括利拉鲁肽、度拉糖肽、索玛鲁肽、亮丙瑞林、特立帕肽、奥曲肽、艾塞那肽等。

随着临床应用范围的不断扩大和新药物种陆续面市,多肽药物以其确切的治疗效果和较好的安全特性,正逐渐被专家和临床医生所接受,临床治疗地位也不断提升,再加上近年来多肽药物治疗在免疫调节以及新陈代谢紊乱方面的广泛应用,全球多肽药物市场规模迅速扩大。根据 IQVIA 的数据,2007 年,全球多肽药物制剂市场规模约为 123.9 亿美元,到 2017 年已增至 340.5 亿美元,年均复合增长率达 11%,其中美国、欧洲五国(英国、法国、西班牙、意大利、德国)是多肽药物最主要的市场,合计市场份额超过全球市场的 70%。

根据 IQVIA 数据,2017 年,我国多肽制剂的市场规模约为17.4 亿美元,仅占全球多肽制剂市场的 5.1%,占我国整体医药市场的 1.4%,而美国、欧洲五国、日本的多肽制剂销售规模分别达 201.1 亿美元、37.7 亿美元和20.2 亿美元,我国多肽制剂的销售规模与国际成熟市场相比还有较大差距。
从面市品种来看,我国多肽药物市场的产品结构与国际成熟市场差异显著。目前,中国销售额较大的多肽药物主要是抗癌和免疫调节类产品,而在欧美发达国家,肿瘤、糖尿病、罕见病是拉动多肽药物市场的“三架马车”,销售额较大的品种均为有着明确临床获益的治疗性药物,例如降糖药利拉鲁肽及度拉糖肽、抗癌药亮丙瑞林及戈舍瑞林、抗骨质疏松药特立帕肽、治疗重复发性多发性硬化症的格拉替雷等。与发达国家相比,我国治疗糖尿病、罕见病等疾病的多肽药物市场份额还相对较少,尚有巨大增长空间。
小分子化药是化学合成的活性物质小分子,小分子成分可制成易于被机体吸收的片剂或胶囊,凭借其小巧的结构与化学组成,小分子化药一般可轻易穿透细胞膜,几乎可到达体内的任一目标。小分子化药具有服用便利、合成工艺稳定、价钱和生物药相比具有明显优势等特征,因此在全球医药市场一直占有主导地位。近年来,随着生物制药的快速发展,小分子化药的市场份额略有减少,但在全球各国加大医疗体系改革、控制医疗支出的背景下,预计小分子化药在比较长时间内仍将占据市场主导地位。
2016年,全球小分子化药的市场规模约为9,000亿美元,占整体药物市场的81%,预计到2022年其市场规模有望突破一万亿美元,2022年至2022年的年均复合增长率达 3.3%。
中国 CDMO 行业相对较为分散,企业相对较多,药明康德(详细业务主体是其子公司合全药业)、博腾股份、凯莱英、九洲药业等是中国较为知名的 CDMO企业,其业务主要集中在小分子化药的中间体、原料药或制剂的合同研发生产领域。

药明康德、凯莱英、博腾股份、九洲药业覆盖的产业链范围更广,其业务涵盖了中间体、原料药及制剂的 CDMO,且其经营规模更大、员工数量和产能更大、大客户数量和服务的项目更多。澳赛诺在承接订单时更倾向于选择工艺较为复杂、合成难度相对较大的项目,使得公司的毛利率水平相对较高,但覆盖的产业链范围、整体经营规模、客户覆盖面不及药明康德、凯莱英、博腾股份、九洲药业。公司服务了 Biktarvy、Ruxolitinib、艾博韦泰等多个知名产品,并与多家中国外知名创新制药企业建立了稳固的合作关系,在行业内具备一定的竞争优势。
在中国市场,目前中国主要从事多肽类仿制药物或原料药研发生产,并具备一定技术水平和经营规模的企业主要有翰宇药业、双成药业、圣诺生物、中肽生化等。

翰宇药业、双成药业、圣诺生物、中肽生化相对公司成立时间相对较早,翰宇药业、双成药业、圣诺生物均已有多个多肽类仿制药物制剂面市销售,且其营业收入主要来自于制剂,诺泰生物的多肽类制剂 2020 年才进入商业化阶段,目前进入商业化阶段的多肽类制剂品种仅 1 个、销售规模相对较小,销售渠道网络亦相对薄弱。与上述同行业公司相比,公司的主营业务涉及多肽及小分子两大类别,已经获得批准及在研的制剂均为原料药-制剂一体化品种,在产能和质量上更加自主可控,成本也更具优势。随着一致性评价、带量采购等政策的推出,仿制药物的竞争由销售竞争为主向在保证产品质量前提下的成本竞争为主转换,公司业务布局有助于提升公司的产品的竞争优势。
一、聚焦小分子及多肽化学合成
诺泰生物成立于2009年;2009-2016年公司以制药产业链的核心环节——原料药为起点进行业务拓展和产业布局;2015年公司整体变更为股份有限公司;2017 年并购的澳赛诺;2022年至今一方面向下游布局制剂产品管线,向上游拓展医药中间体业务,另一方面通过技术融合,实现了多个重磅产品的技术突破,为未来发展打下了基础;2022年科创板面市。
二、业务分析
2017-2022年,营业收入由2.29亿元增长至5.67亿元,复合增长率35.28%,2022年实现营收同比增长52.42%;归母净利润由0.42亿元增长至1.23亿元,复合增长率43.07%,2022年实现归母净利润同比增长151.02%;扣非归母净利润由0.41亿元增聚焦小分子及多肽化学合成诺泰生物长至0.94亿元,复合增长率31.86%,2022年实现扣非归母净利润同比增长118.60%;经营活动现金流由0.11亿元增长至1.41亿元,复合增长率134.03%,2022年实现经营活动现金流同比增长206.52%。

分产品来看,2022年定制类产品及技术服务实现营收4.12亿元,占比73.01%,其中CDMO业务实现营收3.50亿元,占比61.98%,CMO业务实现营收6054.56万元,占比10.72%,技术服务与转让实现营收173.06万元,占比0.31%;自主选择产品实现营收1.53亿元,占比26.99%,其中原料药实现营收7722.25万元,占比13.67%,中间体实现营收6734.83万元,占比11.92%,制剂实现营收793.30万元,占比1.40%。

2022年公司前五大客户实现营收3.46亿元,占比61.11%,其中第一大客户实现营收1.18亿元,占比20.85%。

三、核心指标
2017-2022年,毛利率由61.63%下降至19年低点53.37%,20年提高至58.16%;时间段费用率18年上涨至高点32.97%,随后逐年下降至25.48%,其中销售费用率由 0.67%上涨至19年高点2.38%,20年下降至2.04%,管理费用率18年上涨至28.48%,随后逐年下降至19.98%,财务费用率由3.43%下降至19年低点1.51%,20年上涨至3.46%;利润率由18.32%下降至12.06%,20年提高至21.17%,加权ROE 由14.98%下降至6.04%,20年提高至13.73%。

四、杜邦分析

净资产获益率=利润率*资产周转率*权益乘数
由图和数据可知,18年净资产获益率的下降是由于利润率、资产周转率和权益乘数共振下降所致,19年净资产获益率的下降是由于利润率和权益乘数的下降,20年净资产获益率的提高是由于利润率、、资产周转率和权益乘数共振提高所致。
五、研发支出
2018-2022年公司研发费用金额分别为 3,512.14 万元、4,649.56 万元和6,053.38 万元,占营业收入的比例分别为 13.74%、12.51%和 10.68%。

看点:
CDMO 板块:行业需求旺盛,中国 CDMO 产业高成长,公司多年来专注高难度化学、保持了良好的国际领先 EHS 体系,获得了中国外客户的广泛、高度认可。项目稳定增长,连云港新产能持续爬坡,硕腾、吉列德、前沿等多个中国外客户 CMO 项目快速放量。自主选择产品板块:公司聚焦高壁垒、良好市场前景的多肽及小分子仿制药物,管线不断丰富、持续推进,未来三年胸腺法新、氟维司群、奥司他韦、利拉鲁肽逐渐进入放量周期,其中 2022 年奥司他韦制剂、2023 年利拉鲁肽相关产品贡献较大收入/利润弹性。

药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:鲁索替尼白癜风。

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