牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法

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牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:ruxolitinib价格。牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法EGFR 是肺癌最常见突变,靶向研究也很火热。目前,单个TKI(靶向药物)的治疗效果已经非常不错,比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间能够达到18.9个月,生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高治疗效果常用的手段,其实联合使用药的目的除了提高一线治疗效果,还能让药物覆盖面更广,针对肿瘤的异质性及多基因突变,提供延缓和克服耐受药物、处置局部转移扩散等功能。究竟EGFR-TKI现今的联合方法能否将治疗效果再度提高?常用的联合有哪一些?【微信顾问:yaodaoyaofang】了解详情 呕心汇总。一EGFR-TKI联合化学疗法:或可全面提升治疗效果1.吉非替尼+化学疗法vs吉非替尼一线治疗,生存时间达52.2个月,但不良反应同样翻倍2011年,一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚后期非鳞NSCLC,探讨了化学疗法联合靶向治疗是否能够起到增效作用。共入组341例患病者。结果显示,吉非替尼+化学疗法较TKI单药成功提高了ORR(客观有效概率),为84% vs 67.4%。另外,联合组的中位PFS(无进展生存时间)达到了20.9个月之长,明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存时间方面,联合组的中位OS(总生存时间)更是达到52.2之长,而单药只有38.8个月(HR=0.695,P=0.013)。

随后,在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化学疗法(卡铂+培美曲赛)的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患病者,随机接受吉非替尼联合化学疗法或吉非替尼单药治疗。结果显示,吉非替尼联合化学疗法组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化学疗法组的中位PFS比吉非单药增加了整整一倍!为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。

在1代TKI与化学疗法联合的两项研究中,都能够见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加,将治疗效果获益进一步提升。不过要注意的是,在叠加使用化学疗法的同时,不良反应(AE)也在成倍增加,比如第二个研究中吉非+化学疗法组的3级及以上AE发生率达到了51%之高,而吉非单药组只有25%,因此靶向+化学疗法的服用方法对于体能不好的人还是得慎用。除了1代TKI联合化学疗法,比1代治疗效果更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化学疗法的研究,不过一线的数据暂无,目前公布的是后线保底治疗的数据,结果也很给力。2.奥希替尼+化学疗法后线治疗,还能挽救奥希替尼耐受药物后的患病者今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化学疗法同步治疗后现耐受药物的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患病者中,其中86%有脑转,98%患病者既往已经用过奥希替尼。患病者使用的化学疗法方法大多为卡铂+培美双药(24例)。使用双药化学疗法的患病者(n=28)中位TOT(治疗持续时间)比用单药化学疗法更长,为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月,使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全特性良好,有8例进行了化学疗法剂量调整,2例奥希替尼减量,1例停用奥希替尼。

奥希替尼+化学疗法展现了满意的后线挽救耐受药物能力,即使是既往已经接受过奥希替尼的患病者,用联合方法也能带来一定获益。另外,奥希替尼+化学疗法对于脑转的控制也比较好,目前已经在计划开展奥希替尼+化学疗法治疗EGFR阳性脑转患病者的PROTECT研究。除了联合化学疗法,EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方法,下文介绍。二EGFR-TKI联合抗血管药:可增加无进展生存时间1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗,可增加PFS但无OS获益JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼(特罗凯)的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患病者,分别使用厄洛替尼(150毫克/日)联合贝伐(15毫克/kg,q3w)或厄洛替尼单药治疗。结果显示,联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月,但 PFS 的获益并未体现如今OS。联合组和单药组的 OS 无差异(47.0vs47.4个月)。另外,联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似,研究发现联合组依然能够明显提升PFS(16.9vs13.3个月)。OS数据未成熟。同样,联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%),尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。

除了以上两项研究,数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现,这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 !这项研究纳入全美 17 个医科学中心的 88 例晚后期EGFR突变NSCLC患病者,厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现,联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81,P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人服用惊的是,联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月,在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月,尽管两者无统计学差异 (P = 0.33),联合治疗组有 40% 的患病者出现3级及以上高血压,显著高于单药组 20% 的比例,【微信号:yaodaoyaofang】得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论(无论是PFS、OS还是ORR)。除与贝伐单抗的联合治疗外,今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗,可增加PFSRELAY研究纳入了449例EGFR突变晚后期NSCLC患病者,接受雷莫卢单抗(10毫克/kg,q2w)+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示,两组ORR相近(76% vs 75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功增加了中位DOR(18m vs 11.1m),HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,HR为0.69,联合组治疗效果更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%),尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。

目前的数据显示,一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能增加PFS,但未给患病者带来 OS 的获益,且安全特性明显更差,因此在使用时需要格外注意。另外,JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应小心。除了1代TKI,奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗,颅内治疗效果显著这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚后期NSCLC患病者,接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示,ORR为80%,无患病者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。重点在于,双药联合对脑转移扩散的治疗效果非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据,我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。

从理论上来说,抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时,还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”,与TKI联合使用能够增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度,起到增效作用。在临床研究中确实也证实了能够增加PFS,遗憾的是未能展现OS增加,或许与它诱发的耐受药物机制有关?目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的要素,临床使用前还是要从价钱、体能、治疗效果、既往使用药情况等多方位去考虑。其实,EGFR通路非常复杂,与MET、PI3K等通路都有关联,耐受药物后常出现多个通路的激活,目前也有多个针对性的靶向联合方法在研中。三EGFR-TKI联合其他靶向药物:主要用于解决耐受药物EGFR-TKI还能与其他靶向药物联合,临床上多用于耐受药物后治疗。目前联合方法涉及的靶点非常广,除了与EGFR-TKI耐受药物后常见的MET异常靶向药物结合外,还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药物结合使用。1.EGFR-TKI联合EGFR单抗首先提的是NCCN指导上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗(EGFR单抗)作为EGFR靶向耐受药物后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代T牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法KI耐受药物的晚后期NSCLC,其中79%的患病者在靶药的治疗外还接受过化学疗法。所有的患病者接受阿法替尼(40毫克/天)+西妥昔单抗(500毫克/㎡,每2周)的治疗。结果显示:所有患病者的ORR为29%,18%的患病者肿瘤变小50%。T790M阴性和阳性的患病者有效概率分别为32% vs. 25%(P =0.341)。

另外,奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)的研究初步数据也公布在今年ASCO大会,为EGFR耐受药物又增添一方法。结果如下,其中在3代EGFR-TKI进展后患病者中,用双药联合的有效概率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效概率为50%,PFS为6.4个月。

另外,还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗,不过结果不尽人意,联合组无论是PFS(12.9vs12.1个月)或OS(中位数未达到)都无明显提升。

综上,EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐受药物患病者提供一种新方法,可作为后线保底方法,不过不推荐一线使用。2.EGFR-TKI联合MET抑制剂MET扩增为EGFR突变NSCLC患病者靶向治疗耐受药物的一大原理。一/二代TKI耐受药物后,大约有5%-10%的患病者出现MET扩增,而三代TKI耐受药物后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列:队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚后期NSCLC患病者;队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患病者,两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼(国内产MET抑制剂)治疗。队列一共分析了46例患病者,ORR为52%,DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患病者,44%患病者既往经过二线治疗,27%接受过3线,27%接受过≥3线。ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂近期,阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼(已在中国面市)治疗EGFR靶向耐受药物后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐受药物的30例患病者中,有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%,DCR为93.3%。T790M阳性患病者的ORR为25%,DCR为100%;T790M阴性患病者ORR为20%,DCR为80%。中位PFS(无进展生存时间)为4.9个月,中位OS(总生存时间)为9.6个月。2例用过奥希替尼,1例入组治疗后进展,另一例肿瘤变小了8%。4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变C797S反式突变为奥希替尼耐受药物后的一个机制,可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗中国个案,一42岁女性肺腺癌19Del患病者在多线耐受药物后(厄洛替尼、化学疗法),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐受药物出现C797S反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

5.其他联合①对于EGFR-TKI耐受药物后(尤其是奥希替尼耐受药物)的患病者,有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变,治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药物。②EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患病者有4例达到6个月无进展存活。④厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方法都取得临床前研究结果。EGFR-TKI除了与药物联合,对于局部转移扩散(比如骨、脑)的患病者,还能够与放射性疗法相结合。四EGFR-TKI联合放射性疗法:治局部脑转、骨转可增效最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移扩散(≤3/5个转移扩散灶)的肺腺癌,相比单用TKI,EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著增加患病者的PFS(14 vs 8.1个月)和OS(36.3 vs 21个月)。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移扩散肺腺癌患病者数据,其中65例患病者接受单独EGFR靶向治疗,另外62例患病者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗(主要是放射性疗法)。

另外一项META研究显示,对于脑转移扩散的患病者,使用放射性疗法+TKI的治疗效果明显优于单药化学疗法。研究一共分析了1553例脑转移扩散EGFR突变患病者,相比EGFR-TKI单药治疗,TKI+脑放射性疗法展现了更有优势的OS(如下图,HR=0.64,P<0.001)和颅内PFS(HR=0.62,P<0.001)。

因此,身体基础条件较好,肿瘤负荷低(肿瘤体积较小,转移扩散瘤数量少),全身性抗癌治疗有效的寡转移扩散患病者还是建议积极进行局部治疗。联合方法治疗效果汇总表EGFR-TKI的联合方法众多,【微信顾问:yaodaoyaofang】了解详情 按照治疗线数进行划分来汇总成表,以供大家参考。

EGFR-TKI的联合方法非常广泛,涉及放射性疗法、抗血管药和其他靶向药物。临床上,一线治疗目前仍以TKI单药为多,联合方法一线使用收到经济、体能和患病者接受度等多要素限制。不过,对于TKI耐受药物后的患病者,临床上可灵活给予联合方法,从多层面去克服耐受药物。药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:ruxolitinib中文名。

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