国产创新药索凡替尼瞄准同类药第一,鲁索替尼乳膏白癜风表现亮眼

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国产创新药索凡替尼瞄准同类药第一,鲁索替尼乳膏白癜风表现亮眼 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:鲁索替尼片。国产创新药索凡替尼瞄准同类药第一,鲁索替尼乳膏白癜风表现亮眼
2011年, 随着苹国产创新药索凡替尼瞄准同类药第一,鲁索替尼乳膏白癜风表现亮眼果创始人史蒂夫·乔布斯的去世,让胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)这个癌病进入了大众的视野。神经内分泌肿瘤历来是癌病治疗领域的难点。在2022年AACR年会上传来好消息,一款中国本土创新抗癌药索凡替尼在包括pNET,非胰腺神经内分泌肿瘤和其他实体瘤的治疗中表现出色。
索凡替尼表现不俗
在本次AACR年会上,沈琳教授团队报告了索凡替尼治疗晚后期实体瘤的I期临床研究结果,索凡替尼表现不俗。本次临床实验采用的是靶向和免疫治疗强强联合的方法,共纳入30例晚后期实体瘤患病者,其中21例为神经内分泌肿瘤(NEN),此外还纳入结直肠癌、胃癌、食管鳞癌和转移扩散性鳞状细胞癌等多个瘤种(图1),患病者均为历经多线治疗的晚后期癌病患病者。入组人群分成3组,分别接受200,250,和300毫克阶梯剂量治疗。研究的主要终点是最大耐受剂量(MTD),并确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。次要终点为客观缓解率(ORR)、无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)和疾病控制率(DCR)。
结果表明:
1)在29例可评估的患病者中,总体疾病控制率DCR为79.3%,ORR为34.5%。DCR是指疾病达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的阶段,说明大多数接受索凡替尼治疗的患病者肿瘤得到了缓解或控制,尤其是250毫克剂量组,ORR达到63.6%;
表1 索凡替尼联合拓益的DCR和ORR结果
2)索凡替尼联合拓益对所有纳入的实体瘤都具有显著的抗癌活性,对不同来源的晚后期NEN患病者均表现出较好的治疗效果;在21例NEN患病者中,客观缓解率ORR达到38.1%,大大高于已有的pNET靶向药物舒尼替尼和依维莫司。根据以往的报道,后两者的ORR仅为9.3% 和5%。
图1 索凡替尼联合拓益治治疗效果果瀑布图
3)安全特性和耐受性良好。索凡替尼(推荐剂量250毫克)联合拓益具有良好的安全特性和耐受性。250毫克剂量组的≥3级治疗相关不良(过滤词)(TEAEs)发生率低于300毫克组(25.0% vs 58.3%)。剂量调整后,索凡替尼250毫克组的TEAEs显著低于200毫克和300毫克组(33.3% vs 83.3% vs 58.3%。
表2 索凡替尼联合拓益治疗相关不良反应
索凡替尼的作用机制
索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节双重活性的作用机制(图2)。
第一,掐断肿瘤细胞的后勤供应网即血管网。肿瘤为疯狂生长增殖,内部大量新生血管供应营养,因此抑制血管生成,“饿死癌细胞”是一种重要的治疗策略。神经内分泌肿瘤大量表达促血管生成分子,如血管内皮生长因子VEGF、成纤维细胞生长因FGF等,这些因子就像钥匙,门锁是细胞膜上的受体,一旦打开,血管就大量制造出来,以至于pNET肿瘤内部的微血管密度比上皮肿瘤高10倍。索凡替尼的工作原理是准确特异地结合到VEGF和FGF的受体上,堵住锁眼。
第二,调节肿瘤生长的微环境。肿瘤微环境的重要性已经为临床科学家认同,是癌病治疗研发的新方向。索凡替尼通过阻断CSF-1受体,抑制M2型巨噬细胞的生成,从而提高T细胞效应的功能,促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。
值得一提的是,富供血和免疫性低下肿瘤微环境几乎是所有肿瘤的共性,这意味着索凡替尼可在更广泛的肿瘤治疗中大显身手。
图2 索凡替尼阻断肿瘤血管生成和肿瘤免疫逃避,具有双重抑制功效
神经内分泌肿瘤治疗手段匮乏,索凡替尼提供了新的选择
按照起源,神经内分泌肿瘤(NEN)通常分为胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)和非胰腺神经内分泌肿瘤(npNET)。pNET约占胰腺新发癌症的1%-3%,从流行病学角度看,属于“稀有癌种”。按照中国的发病概率与流行率测算,中国或有达到30万名神经内分泌肿瘤患病者,其中约有二成是pNET。因属于“稀有癌种”,重视度不够,许多共识来源于小样本的回顾性研究,甚至个案的经验分析,证据级别不高,诊疗处于“摸着石头过河”的状态。另外,该病临床表现复杂多样,比如半数以上的pNET患病者属国产创新药索凡替尼瞄准同类药第一,鲁索替尼乳膏白癜风表现亮眼于非功能性pNET,通常无病症或病症轻微,早期常表现为腹痛、腹胀或体重减轻等非典型病症,60%-70%的患者确诊时已经发生了转移扩散,早期诊疗断定率低,高分级的pNET 意味着可供选择的治疗手段更少。
由于神经内分泌肿瘤病症不典型,难以诊疗断定,一半以上的患病者确诊时已出现局部转移或远端转移扩散,失去了外科手术根治的机遇,对这部分人群而言,药物治疗成为了常用手段。
目前神经内分泌肿瘤的靶向药物物有舒尼替尼和依维莫司,选择有限,且治疗效果和耐受性都有待提高,迫切需求新的创新治疗方法,索凡替尼的出现给这部分患病者提供了新的选择。
SANET-ep研究结果令人鼓舞,有望助力索凡替尼中国获得批准
2022年11月,索凡替尼获得美国食品药品监督管理授予两项快速通道资格,用于治疗不适合外科手术的晚后期和进展期pNET和非胰腺神经内分泌肿瘤。近期,索凡替尼的两项III期临床研究SANET-ep和SANET-p研究在中期分析时均达到了治疗效果终点并提前终止研究,分别涵盖了非胰腺和胰腺神经内分泌肿瘤两大类。其中,SANET-ep研究是全球首个针对中国NET患病者的III期临床实验,其喜人结果让索凡替尼被NMPA纳入面市申请优先审评,有望于今年年内在中国获得批准面市。
SANET-ep研究一共入组198例晚后期非胰腺神经内分泌肿瘤患病者,接受索凡替尼治疗患病者的中位无进展生存时间(mPFS)是安慰剂的2.4倍, ORR为10.3%,减少疾病进展危险达67%。(图3)
图3 SANET-ep研究中索凡替尼与安慰剂治疗的PFS结果

索凡替尼在非胰腺神经内分泌肿瘤中的结果非常令人鼓舞,SANET-p研究于今年年初已经结束,尚未公布研究结果,让我们拭目以待。如果索凡替尼成功获得批准,有望为许多亟待有效治疗药物的神经内分泌肿瘤患病者带来新的治疗选择和希望。药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:ruxolitinib乳膏。

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