实战:费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病如何治疗?

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实战:费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病如何治疗? 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:incyte公司鲁索替尼。实战:费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病如何治疗?美国宾夕法尼亚大学 Abramson 癌病中心的 Noelle V. Frey 和 Selina M. Luger 医师,分析了 3 例费城染色体阴性(Ph-)的成人重复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患病者的临床病程,并结合双特异性抗体安进、奈拉滨、长春新碱脂质体等新药相关报道,对该病治疗进展及方向进行了综述,文章发表于近期的 Blood 杂志。新诊疗断定的成人急性淋巴细胞白血病患病者,应用标准诱导方法后,缓解率可达 80%,但对部分亚型患病者无效,仍有 30%-60% 病例接受巩固强化治疗及干细胞移植后重复发,Ph-的成人患病者预后差,去世率高。尽管一些传统药物能够用于治疗重复发病例,但未能取得满意的疗效,且尚无随机化对照试验数据提供标准方法。首次重复发接受挽救联合化学疗法方法的患病者缓解率仅为 20%-83%,且大部分仅接受化学疗法方法的患病者缓解时间短,仅在达到 2 次缓解(CR2)时,行异基因干细胞移植(ASCT)才有望治愈,成人重复发后行 SCT 长期无病生存几率及治愈概率 也仅为 7%-24%。鉴于应用传统化学疗法方法,患病者缓解时间短, 结局差,促使 FDA 批准了一系列新药,有望为治疗重复发病例提供新的选择。双特异性抗体安进,可与肿瘤细胞 CD19 抗原及 T 细胞 CD3 抗原靶向结合,作为衔接器发挥细胞治疗作用,该药已获 FDA 快速批准,用以治疗重复发/难治性 B 细胞肿瘤。奈拉滨已应用于重复发性 T 细胞 ALL。长春新碱脂质体也被证实可用于重复发病例。下面通过 3 例 Ph-成人重复发/难治性 ALL 患病者的治疗及结局进行分析,结合数个新药最新临床实验的结果,来对目前该病治疗方法选择及未来进展方向进行讨论。 病例 158 岁女性患病者,被诊疗断定为 T 淋巴母细胞白血病,临床表现为白细胞增多及颈淋巴结肿大,腰椎穿刺显示 CNS 未受累。经过 hyper-CVAD(蒽环类药物,环磷酰胺,泼尼松,长春新碱及高剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞实战:费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病如何治疗?苷)方法和预先防范性鞘内注射化学疗法,患病者达到首次完全缓解(CR)。第 5 疗程后,患病者外周血细胞计数未能恢复,淋巴结再次肿大,骨髓穿刺及活检证实患病者重复发,CNS 检查结果阴性。怎样治疗病例 1 呢?我们先来看一下相关研究进展。 对于重复发少儿,再诱导缓解率达 85%,仅用化学疗法方法即可实现长期生存,而对于成人重复发/难治性患病者,长期无病生存及治愈虽说仍有可能,但仅有 25% 患病者需通过 ASCT 才能达实现。 2009 年一项循证医科学研究表明,ASCT 推荐阶段已超过单用化学疗法,作为患病者在二次及多次缓解后所采取的方法。另一回顾性研究对 547 例初次重复发的成人 ALL 患病者的进行分析,未接受 SCT 病例无一例生存超过 1 年,而在初次挽救化学疗法后接受 SCT 的患病者中 1 年生存几率可达 38%。 基于上述研究结果,重复发成人 ALL 患病者的首选方法,主要取决于患病者是否具备行 ASCT 条件。鉴于控制该病的潜在手段少,患病者可优先转入移植中心,提早搜索合适供体。 在移植时明确患病者疾病状态十分关键,这将显著影响患病者结局,形态学缓解且微小残留病(MRD)阴性的患病者预后较好。尽管有证据表明,未经处置的重复发患病者也可达到 CR 及长期无病生存,但本文【微信号:yaodaoyaofang】仍尝试通过挽救性化学疗法达到缓解(MRD 阴性更佳)后行 SCT。 大多数新诊疗断定的 ALL 患病者接受类似 Berlin-Frankfurt-Munster 的方法(包括门冬酰胺酶,长春新碱,蒽环类药物,糖皮质激素)或 hyper-CVAD 方法。若重复发时间在初次诱导缓解 1 年以后,在无更合适的方法时,可再次应用上述初次治疗时的有效方法。重复发时,应再次评估 CNS 及睾丸受累情况,预先防范性鞘内注射化学疗法药物。由于患病者特征(年龄、首次缓解持续时间、初次及再次重复发时的治疗方法)差别很大,对于各类报道的数据应小心参考。 一些研究显示,高剂量阿糖胞苷联合天冬酰胺的补救方法,治疗反应率可达 23%-25%。高剂量阿糖胞苷及氟达拉滨,加用 G-CSF(FLAG)方法,联合或不联合去甲氧基柔红霉素(FLAG-IDA),治疗反应率达 39%-83%。若患病者首次治疗未使用门冬酰胺酶,可考虑纳入挽救方法。 联合及未联合高剂量门冬酰胺酶的 Hyper-CVAD 的挽救方法,缓解率可达 43%-47%。其他包括几种联合蒽环类药物,低剂量阿糖胞苷,门冬酰胺酶及甲氨蝶呤的方法,缓解率 58%-74%。 已获得批准准用于少儿重复发 ALL 的氯法拉滨,单药用于成人患病者反应率仅为 17%,提示该药应与其他药物联合使用,联合方法(氯法拉滨/依托泊苷/米托蒽醌/;氯法拉滨/环磷酰胺;氯法拉滨/阿糖胞苷)治疗反应率 17%-36%。硼替佐米联合标准 ALL 药物(地塞米松、长春新碱、阿霉素、门冬酰胺酶、阿糖胞苷)的治疗效果已在亚临床研究中得到证实:作为 22 例少儿及成人患病者的挽救方法,总体缓解率达 73%。奈拉滨治疗重复发及进展性成人 T 细胞 ALL 获得 FDA 批准,研究显示,26 名接受奈拉滨治疗的患病者 CR 率为 31%。随后,一项德国大型 2 期临床实验分析了 126 例经预处置重复发难治性成人患病者(年龄 18-81 岁),CR 率 36%,部分缓解率 10%。 毒性反应方面,一项 1 期临床实验显示,应用奈拉滨可产生明显的剂量限制性神经毒性(7%,3-4 级)。 综合上述研究结果,考虑到病例 1 为 T 细胞 ALL,予患病者奈拉滨/环磷酰胺/依托泊苷联合方法化学疗法,同时搜寻合适移植供体。然而,在接受 2 疗程化学疗法后,患病者的病情持续恶化严重。之后,选择了包含聚乙二醇-门冬酰胺酶的方法进行治疗,患病者病情仍无好转,全血细胞减少未能恢复,最终死于感染。 病例 248 岁女性患病者,诊疗断定患有 Ph-B 细胞 ALL,无 CNS 浸润。患病者予 Larson 方法(柔红霉素、长春新碱、泼尼松、环磷酰胺、L-门冬酰胺酶)化学疗法达到 CR。 患病者随后完成了全部巩固及强化学疗法程,包括环磷酰胺、泼尼松、巯嘌呤起始治疗及甲氨蝶呤维持治疗,并进行预先防范性鞘内注射。初治两年后,仍进行维持治疗,患病者出现头痛。腰穿结果证实 CNS 浸润。神经系统检查正常。骨髓穿刺及活检显示形态学缓解。怎样治疗本例患病者?CNS 是 ALL 患病者常见的受累部位,而大多数化学疗法药物无法达到该部位。尽管常规 CNS 预先防范(鞘内注射抗代谢药物、头颅放射性疗法、应用可穿透血脑屏障的全身化学疗法药物)已经提高了总体结局,且显著减少了 CNS 浸润的发生率,但仍有 2%-15% 的患病者在重复发时出现 CNS 受累。 一项包含 467 例成人患病者的研究显示,在接受包含鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松及全身应用高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的首次化学疗法后,有 159 例重复发,其中 22 例(5.8%)出现 CNS 浸润患病者中,有 14 例为孤立 CNS 受累。 即使为孤立的 CNS 重复发,也常预示着全身重复发,此外,为检出微小残留病(MRD),骨髓穿刺及活检应该定期重复查,同时也推荐应用全身化学疗法。值得注意的是,上述在研究中 CNS 重复发的患病者,仅有两例在接受鞘内注射及全身化学疗法达到 CR2 后,行 ASCT 获得缓解及长期生存。对于病例 2,应在寻找 ASCT 供者的同时,治疗她的重复发病灶。 全身化学疗法方法应含有高剂量甲氨蝶呤和\\或阿糖胞苷,二者可通过血脑屏障,从而发挥治疗效果。鞘内注射抗代谢药物及颅脊椎照射也是必要的治疗手段,但某些患病者在初治时已行放射性疗法,这将限制其在重复发时的应用。 根据以往经验,类似上述病例 3 的患病者,在脑脊液(CSF)检查中发现原始细胞而神经系统检查正常的患病者,应交替使用阿糖胞苷和甲氨蝶呤鞘内注射化学疗法,每周两次,直到清除原始细胞之后改为每周一次,持续数周。 由于脂质体阿糖胞苷治疗效果佳耐受性好(辅助应用地塞米松),常应用于 CNF 重复发患病者。对于鞘内注射治疗失败及颅神经受累患病者,可行颅脑放射性疗法。行鞘内注射化学疗法及颅脑放射性疗法患病者,均应密切观察,防治神经系统毒性引发起的一并发生的不良症状。 因鞘内注射而需要多次腰椎穿刺的患病者应放置 Ommaya 储液囊。Ommaya 储液囊能够在减轻患病者痛苦的同时,方便给药,使药物直接进入脑室,从而提高治疗效果。 上述研究结果怎样运用于病例 2 呢? 患病者行腰穿时放置 Ommaya 储液囊,交替使用甲氨蝶呤和阿糖胞苷进行鞘内注射,头痛缓解,CSF 浸润清除。她还接受了 2 疗程高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的全身治疗,达到 CR2 的同时,考虑行 ASCT。 不幸运的是,患病者因骨髓活检发现有低水平的病灶(原始细胞 3%),而不具备行 SCT 条件。 尽管进行 3 疗程化学疗法后,疾病未得到控制,出现复视伴动眼神经麻痹,此时 CSF 检查为阴性。患病者接受放射性疗法后,动眼神经麻痹消失,但全是情况仍持续恶化严重。 上述情况的发生,使患病者已不能耐受大多数药物,【微信号:yaodaoyaofang】期望通过脂质体长春新碱来控制她的病情。脂质体长春新碱能够在达到治疗目的的同时最大阶段的减少患病者的神经毒性。FDA 批准该药用于 PH-成人二次或多次重复发病例。 一项二期临床实验表明,65 例接受过预处置的 B/T 细胞 ALL 患病者,应用每周剂量为 2.25 毫克/m2 的脂质体长春新碱治疗,总体反应率为 32%(包括 CR,CR 伴随不完全的血液学缓解及部分缓解),中位缓解持续时间为 23 周(5-66 周),中位总体生存时间为 4.6 月。完全缓解者,67% 达到 MRD 阴性,19% 行 ASCT。23% 病例发生 3 级神经系统毒性,1 例发生 4 级神经系统毒性,但该药总体耐受性仍较好。 然而,并无证据显示该药能提高患病者总体生存几率,因此对于病例 3 应用脂质体长春新碱,是依据上述总体反应率的相关研究结果。患病者在使用后,耐受性较好,但仍然死于疾病的进行性恶化严重。 病例 321 岁男性患病者,被诊疗断定为前 B 细胞 Ph-ALL,CNS 未受累。患病者接受了利妥昔单抗联合 hyper-CVAD 化学疗法 (疗程中交替使用柔红霉素、泼尼松、长春新碱、高剂量甲氨蝶呤及阿糖胞苷)并进行预先防范性鞘内注射。四疗程后,他达到 CR,行清髓性(环磷酰胺+全身放射性疗法为基础的调整方法)ASCT,供者为其 HLA 匹配的兄弟。患病者行 SCT 13 月后重复发,17 月后明确诊疗断定,CNS 检查为阴性。患病者行 FLAG 挽救方法化学疗法后,未获缓解。之后采用加大剂量甲氨蝶呤联合 L-门冬酰胺酶、长春新碱、地塞米松的二次挽救方法,达到 CR2,但出现治疗相关的胰腺一并发生的不良症状。之后,他予以供体白细胞输注(DLI),未发生移植物抗宿主病。达到 CR2 7 月后再次重复发,患病者准备行第三次全身化学疗法。 成人 ALL 患病者行异基因移植后,能够减少重复发率,较单独使用化学疗法的治愈概率 更高,移植物抗白血病效应(GVL)也已成为得到认可的假说。 尽管 GVL 效应的存在,仍有 25% 的患病者在首次缓解时接受 SCT 后重复发,该原理仍不明白,可能是由于淋巴母细胞(低表达 T 细胞共刺激分子)抗原表达能力下降,导致 T 细胞无能。接受 SCT 后重复发患病者预后极差,仅个别报道显示重复发成人患病者获得长期生存。 少数年轻患病者接受第一次 SCT 后重复发,能够通过挽救性的 DLI 输注或行相同或不同供体的二次 ASCT 后,产生 GVL 效应(可不伴移植物抗宿主病),成功治愈。 尚无针对 SCT 后重复发病例的标准治疗方法,一般予患病者停用免疫抑制实战:费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病如何治疗?剂及 DLI(单独或在化学疗法后应用),治疗反应率达 0-20%,持续时间短。 再次行 SCT 虽然有可能使少数患病者获得长期生存,但即使应用低强度方法预处置减少 SCT 危险,也会发生潜在的致命性一并发生的不良症状。供体(与之前相同或不同)及预处置调整方法(清髓性或低强度方法)的最优选择尚不确定。 一般来说,一旦决定予患病者第二次 SCT,应尝试诱导患病者缓解,同时寻找第二供体。半相合移植能够通过自然杀伤性细胞的同种异体反应,产生 GVL 效应,因此也是较为合适的治疗选择之一。 在 SCT 延迟重复发后,年轻患病者的首选方法是进行全身化学疗法及 DLI 来控制病情。化学疗法方法为包括氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷的 FLAG 方法,但此方法对病例 3 无效。 一项临床实验表明,初次化学疗法未使用过 L-门冬酰胺酶的患病者,在使用 L-门冬酰胺酶可诱导缓解。能够预计的是,仅用化学疗法方法缓解持续时间短,因此之后应进行 DLI。病例 3 在接受 DLI 后,短暂缓解后再次重复发。 安进首次应用于初次形态学缓解伴 MRD 阳性的 ALL 患病者,成功使患病者 MRD 转为阴性状态。 进一步研究显示,在 Ph-重复发/难治 B 细胞 ALL 中治疗效果好,获 FDA 快速批准。 一项多中心非对照研究分了 189 例仅接受安进治疗的 Ph-重复发/难治性性 B 细胞 ALL,有 64 例(如病例 3 一样)在接受首次异基因 SCT 后重复发,予安进(1-7 天 9 毫克/d,之后 28 毫克/d),28 日为一疗程,每疗程间隔 2 周,共 5 疗程。 接受 2 疗程治疗后,患病者伴或不伴血液学缓解的 CR 达 43%,值得注意的是,经定量 PCR 检查,82% 的患病者 MRD 阴性。 未行 SCT 的患病者中,40% 成功的进行了 SCT。缓解持续时间与 SCT 结果相关,中位总体生存时间为 6.1 月。治疗相关药副作用常在第一疗程出现,包括发热,细胞因子释放综合征,神经系统毒性,该药禁忌症为患病者有 CNS 浸润。 鉴于上述研究结果,在第三次重复发时,予病例 3 安进治疗,患病者进入临床实验(若条件许可,患病者本应尽早接受治疗),患病者达到 MRD 阴性的完全缓解后开始进行。患病者 CR 持续时间仅为 3 月,在匹配无关供体等待中重复发,并开始寻求其他临床实验方法。 展望大部分重复发 ALL 患病者都会发生耐受药物,预后较差,因此只能寻求不同作用机制的药物达到缓解。随着对此类疾病特征(Ph 样 B 细胞 ALL 的特征及 T 细胞 ALL 的 Notch-1 突变)及基因表达谱的深入了解,将会通过这些研究改进治疗方法。许多临床研究进展,为治疗药物提供了更多的新选择,这些新药将逐步与当前的挽救性方法整合,使患病者得到更加有效的救治。 1. 抗体治疗 ALL 细胞表达的多种抗原(CD19、CD20、CD22 及 CD52),可针对这些靶点单独或联合化学疗法使用单克隆抗体。 首先我们来看一下抗 CD20 单抗的几个药物。一项研究表明,年轻 ALL 患病者(CD20+,Ph-,年龄<60 岁),应用利妥昔单抗联合 hyper-CVAD 方法后,迅速得获得 MRD 阴性及长期生存。 全人源化抗 CD20 单克隆抗体奥法木单抗可结合与利妥昔单抗不同的表位,相关研究初步显示治疗效果较好。尽管尚无证据显示抗 CD20 单抗治疗可使重复发患病者,但对于 CD20 阳性的成人 ALL 患病者,可将该药作为治疗药物之一。此外,阿仑单抗(抗 CD20)也被证实有效,缓解后化学疗法联合应用可减少 MRD。 相似的,新药抗 CD22 单抗也取得了一定疗效。90% 前 B 细胞 ALL 表达 CD22,抗 CD22 单抗依帕珠单抗将可针对这一潜在靶点发挥治疗作用。 一项包含 36 例成人重复发患病者的研究显示,依帕珠单抗联合氯法拉滨及高剂量阿糖胞苷,治疗有效概率达 52%(西南肿瘤组组 S0910),显著高于单独应用氯法拉滨及阿糖胞苷研究结果所示的 17%。 有研究报道了 1 例患病者接受 90Y-epratuzumab (CD22 单抗)tetraxetan 放射免疫治疗后达到 CR。 另一抗 CD22 新药,伊珠单抗-奥佐米星可与卡奇霉素结合,可在内化后诱导细胞凋亡。一项 1/2 期临床实验结果表明,单独应用伊珠单抗-奥佐米星总体反应率达 57%。其他如 moxetumomab pasudotox 等 CD22 单抗药物还在临床实验当中。 2. CAR-T 细胞 嵌合抗原受体 (CAR) 已成功引入到免疫效应细胞中,使 T 细胞能够靶向识别包括 CD19 在内的特异性肿瘤抗原。 这一突破性的细胞治疗方法,已被应用于治疗 CD19 阳性的癌症等多个项目,其中包括了少儿及成人 ALL 患病者。使用该方法的完全缓解率为 80%,许多患者得以在缓解后行 SCT。 在无巩固性 SCT 的情况下部分患病者仍然有比较长的缓解持续时间。 上述结果由研究得到证实:效应 T 细胞作用时间很长,使肿瘤细胞再生持续受抑。CD19 靶向 CAR T 细胞治疗的主要相关毒性为细胞因子释放综合征,表现为发热和不适感并可进展为毛细血管渗漏和低血压,部分患者需要 ICU 级别的支持。 与活泼 T 细胞激活和扩展有关的病症,可被抗细胞因子治疗逆转,该药物还可引发起与安进相似的神经系统毒性,治疗中患病者的脑脊液中可发现 T 细胞。此外,针对 CD22 抗原的 CAR T 细胞治疗也在临床实验中。 3. Ph 样 ALL Ph 样 ALL 是前体 B 细胞 ALL 的一个亚型,预后较差,基因表达特征与 bcr-abl 阳性 ALL 相似。现已发现如今部分青少年及年轻成人患病者当中,Ph 样表型比例很高。在前体 B 淋巴细胞 ALL 患病者当中,可发生于 12% 少儿,20% 青少年及 27% 年轻成人(年龄 20-39 岁),比例显著高于年长患病者。 多激酶活化突变已在 Ph 样 ALL 患病者中发现,亚临床数据提示,达沙替尼、鲁索替尼、克唑替尼等激酶抑制剂可有效作用于这些潜在的治疗靶点。 T 细胞 ALL 基因表达谱检查,结果可用以决定是否在治疗中应用酪氨酸激酶抑制剂。例如,在前 T 细胞 ALL 患病者中可检查到 Flt3 突变,这提示可应用酪氨酸激酶抑制剂来进行治疗。 Notch1 和 bcl-2 抑制剂应用于 T 细胞疾病,同样被亚临床数据证实有效。之前一项 1 期临床实验证明了抗 notch 活性 g 分泌酶抑制剂(BMS-906024)的治疗效果。上述药物尚处于临床实验当阶段。药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:鲁索替尼乳膏代购。

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