PARP抑制剂的下一片蓝海 PRMT5

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PARP抑制剂的下一片蓝海 PRMT5 。
鲁索替尼(JAKAVI)摘 要:白癜风鲁索替尼。PARP抑制剂的下一片蓝海   PRMT52750字6图,阅读大约需要8分钟。文章首发于丰硕创投,欢迎朋友圈与【微信号:yaodaoyaofang】转发——【微信:india2080】。【微信号:yaodaoyaofang】及其他平台转载请后台留言。Prelude公司致力于PRMT5和MCL1靶点的小分子药物开发,今日就以这家公司为例,尝试对两个新型靶点的小分子药物进行估值。1. Prelude Therapeutics简介2. 技术背景3. 赛道情况4. 估值5. 结语1
Prelude Therapeutics简介Prelude是一家成立于2016年的精确肿瘤公司,致力于小分子药物的开发,目前共有3款产品获得批准临床,分别靶向PRMT5和MCL1靶点,用于治疗同源重组修复缺陷(HRD)的实体瘤、脑部肿瘤以及血液肿瘤等。该公司管理层在精确肿瘤的小分子药物开发上拥有丰富的履历经验,包括知名小分子药物公司Incyte(CEO、CSO和化学负责人)、曾开发出不限瘤种药物后被礼来收购的Loxo Oncology公司(临床总监和运营总监)、基因检查Foundation Medicine公司(临床总监)和肿瘤免疫Checkmate Pharmaceuticals公司(CMO)。该团队曾经开发出的药物包括JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼和巴里替尼、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、广谱恶性肿瘤药Vitrakvi和Retevmo、MET抑制剂卡马替尼和FGFR2抑制剂培美替尼。2
技术背景PRMT5蛋白精氨酸甲基转移扩散酶5 (PRMT5)是一种胞内酶,它的下游底物主要包括三种,组蛋白、转录因子和剪接体,进而影响一系列与肿瘤高度相关的因子,如H3、H4、细胞周期蛋白D1、MYC、MYB等。图1 PRMT5作用机制(来源:Prelude官网)PRMT5当下最吸引人眼球的是“合成致命”机制,它除了像PARP抑制剂一样能与BRCA1/2配对之外,还与RAD51/51D、Ku80等配对。关于“合成致命”方面的基本情况以及赛道介绍,请查看我们之前的文章《Repare Therapeutics手握一个IND“合成致命”新药,就敢虎口夺食》。图2 PRMT5的合成致命机制(来源:Prelude招股说明书)MCL1MCL1和BCL2都是调节细胞凋亡的关键蛋白,并且MCL1的上调在化学疗法、TKIs抑制剂和BCL2抑制剂的耐受药物方面影响重大,是十分关键的耐受药物蛋白。图3 MCL1的作用机制(来源:Prelude招股说明书)3
赛道情况PRMT5方面共有4家处于临床阶段,均处于早期阶段,其中辉瑞也布局头部肿瘤。图4 PRMT5赛道情况(来源:clinicaltrials,丰硕创投整理)MCL1方面共有5家处于临床阶段,均处于早期阶段。图5 MCL1赛道情况(来源:clinicaltrials,丰硕创投整理)4
估值详细管线及企业估值方法参照我们之前的文章《估值分析,以CRISPR、Intellia和Editas公司为例》。本文设定NDA/BLA需要2年,面市10年或专利期期限那年达到销售峰值。PRT543PRT543专利期期限为2038年。ACC是一种罕见肿瘤,约占头颈癌的1%[1], 据Allied Market Research预测,头颈癌的2025年市场规模为22.81亿美元,CAGR为7.3%[2]。ACC患病者里大约有86%发生MYB融合突变(来源:Prelude招股说明书),赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为42.15*1%*86%*42%=0.15亿美元。折现后最终乘以1期罕见病LOA(25.3%)得ACC管线估值0.012亿美元。对于HRD+肿瘤的适应病症,这里用PARP抑制剂市场规模来替代。据Coherent Market Insights预测,PARP抑制剂2027年的市场规模为88.18亿美元,CAGR为32.4%[3]。据我们之前统计《Repare Therapeutics手握一个IND“合成致命”新药,就敢虎口夺食》,临床在研的合成致命药物约10个靶点,考虑每个靶点能够通过基因筛查找出配对基因进行适应人群扩大以及不同靶点间的竞争和联合使用要素,并且PRMT5已知有3个配对基因,这里假定PRMT5靶点占20%份额。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为74.23亿美元。折现后最终乘以1期实体瘤LOA(4%)得HRD+肿瘤管线估值6亿美元。据GlobalData预测MF的2025年市场规模为10.2亿美元,CAGR为6.4%[4]。原发性MF患病者里大约有17%发生剪接体突变[5],赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为1.34亿美元。折现后最终乘以1期血液癌LOA(8.1%)得MF管线估值0.20亿美元。据IndustryARC预测MDS的2024年市场规模为26.9亿美元,CAGR为9.68%[6]。MDS患病者里大约有50%发生剪接体突变(来源:Prelude招股说明书),赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为14.89亿美元。折现后最终乘以1期血液癌LOA(8.1%)得MDS管线估值2.42亿美元。葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种罕见病,约占黑色素瘤的5%(来源:Prelude招股说明书),UM有观察到20%的剪接体突变[7]。据Research And Markets预测黑色素瘤的2026年市场规模为97亿美元,CAGR为14.6%[8]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为1.37亿美元。折现后最终乘以1期罕见病LOA(25.3%)得UM管线估值0.64亿美元。最终PRT543管线估值为9.27亿美元。PRT811PRT811专利期期限为2039年。胶质母细胞瘤(GBM)是一种罕见病,查cbioportal数据库显示MYC在GBM中的改变频率为1.36%。据GlobalData预测GBM的2024年市场规模为33亿美元,CAGR为17.4%[9]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为1.03亿美元。折现后最终乘以1期罕见病LOA(25.3%)得GBM管线估值0.08亿美元。中枢神经系统(CNS)淋巴瘤是一种罕见病,其中95%为DLBCL型[10],而大约有15%MYC重排发生在DLBCL里[11],这里设定CNS淋巴瘤的MYC突变频率为15%。据IndustryARC预测CNS淋巴瘤的2023年市场规模为11.27亿美元,CAGR为6.65%[12]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2037年销售峰值为1.47亿美元。折现后最终乘以1期罕见病LOA(25.3%)得CNS淋巴瘤管线估值0.73亿美元。最终PRT811管线估值为0.81亿美元。PRT1419PRT1419专利期期限为2039年。MCL1在所有肿瘤里的改变频率为1.09%[13],本文依照此数据应用于接下来所有瘤种的估算中。据Reports And Data预测AML的2027年市场规模为35.6亿美元,CAGR为13.1%[14]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2038年销售峰值为0.49亿美元。折现后最终乘以1期血液肿瘤LOA(8.1%)得AML管线估值0.05亿美元。据Fortune Business Insights预测NHL的2026年市场规模为125.7亿美元,CAGR为8.4%[15]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2038年销售峰值为1.26亿美元。折现后最终乘以1期血液肿瘤LOA(8.1%)得NHL管线估值0.17亿美元。据Fortune Business Insights预测MM的2026年市场规模为310亿美元,CAGR为6%[16]。赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2038年销售峰值为2.62亿美元。折现后最终乘以1期血液肿瘤LOA(8.1%)得MM管线估值0.37亿美元。MDS市场规模见上文所述,赛道方面算的共2名排第2,份额占42%,算的预计面市10年后的2038年销售峰值为0.35亿美元。折现后最终乘以1期血液肿瘤LOA(8.1%)得MDS管线估值0.03亿美元。最终PRT1419管线估值为0.62亿美元。小结,Prelude的管线估值为10.70亿美元,根据招股说明书算的净负债约为-0.15亿美元,得企业估值10.85亿美元。图6 Prelude估值总结对某些基因改变敏感的小分子药物进行估值是件比较困难的事,目前大多数研究停留在某某药对某某基因敏感,但某某基因在人群中的突变频率数据却难以获得,比如剪接体,它有很多种亚型,对哪几种亚型最为敏感,这几种亚型在人群中频率又是好多?又比如MCL1,公认关键耐受药物靶蛋白,但由于MCL1而导致耐受药物的发生率又是好多?这些数据无论对投资者还是制药企业都是十分重要的。
结语
本文从基因驱动出发,对下一代精确小分子药物进行估值, 同时今年美股面市的小分子药物公司,普遍按照此策略进行临床开发,通过基因检查筛选适合候选药物的敏感基因突变人群,一举多得,不仅开发成功率高,并且给出的估值也会更加明确,尤其像合成致命这种药物,每额外找出一个配对基因,相当于开额外发出一种新药。中国基因测序正蓬勃发展,但结合基因测序应用在新药临床开发上的初创公司比较少,这类别公司在美国都是香饽饽,更不用说在中国了。声明:以上内容仅供参考,不构成投资建议。参考资料
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