赵步真|氘代药物的授权条件以及侵权认定

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赵步真|氘代药物的授权条件以及侵权认定 。
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9月15日-17日,由YIP Events及旗下【顾问微信号:yao赵步真|氘代药物的授权条件以及侵权认定daoyaofang】“知产前沿”举办的“第六届中国医药知识产权峰会”在上海盛大召开,本次大会吸引了500余位医药IP人报名参与,同时有350余人线上参与直播观看。9月15号下午,海华永泰律师事务所合伙人,资深专利代理师赵步真围赵步真|氘代药物的授权条件以及侵权认定绕“氘代药物的授权条件以及侵权认定”做了精彩的主题分享。知产前沿【顾问微信号:yaodaoyaofang】将此次主题分享整理成文供医制药企业业知识产权从业人员参考学习。氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些C-H键中的氢原子替换成氘原子后获得的新的化合物。氘(2H)原子和氢(1H)原子是同位素,质子数相同,但由于C-D键具有更大键能,断裂C-D键需要比断裂C-H键更多的能量,而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步,因此用更难断裂的C-D键替换C-H键有减少药物代谢速率的可能性。因大多数氘代的是他人的成功药物,所以其授权、确权、侵权都会有所争议。目前,氘代化合物相关的案例还较为稀缺,特别是侵权案例,至今还没有一起成文的(过滤词)。故在侵权部分只能预设情况进行探讨,当然,关于法律问题的预判往往也可用于指引研发投入或投资,近些年,该话题也越来越受到更多人的【关注我们请加微信:yaodaoyaofang 】。图一 氘代化合物的改进性质

一、氘代化合物的授权

(一)市场及专利布局情况氘代化合物的主要是由一些小公司在做,如较为知名的公司包括AUSPEX、CONCERT,首个氘代药物是由 Auspex Pharmaceuticals公司研制的氘代丁苯那嗪( DTBZ, 商品名: Austedo),当然,一些大公司也有进行布局,如NOVARTIS、BMS、PFIZER、天晴等。图二中国氘代药物发明专利申请趋势及主要申请人全球的专利申请量统计我们引用了专利局审核员发表的一篇文章中的数据,在2007年之后,整体属于下降趋势;相比之下中国的发展较为滞后,2017、2018达到顶峰。(二)氘代化合物专利的分类别从氘代化合物专利授权的权利要求来看,能够将氘代化合物专利可分为两类:“伪”氘代化合物专利和“真”氘代化合物专利。“伪”氘代化合物专利实际上是一种专利撰写的策略,权利要求为通式化合物,出于防止他人申请氘代化合物的考虑,在通式的取代基定义中限定氘,或限定能够是氘代类似物,而说明书中通常不包括氘代化合物的详细实施例、制备方法以及氘代化合物的生物活性、药动学等实验,创造性在于化合物本身,也就是说,实质上看这个专利中根本不涉及任何氘代相关的东西。而“真”氘代化合物专利,其独立权利要求为某个已有药物化合物在特定位置被氘代的化合物,说明书中通常会记载氘代化合物的制备,并列举多个详细的氘代化合物,通常也会记载氘代化合物代谢实验数据,创造性在于详细的氘代化合物的技术疗效,这一类专利是真的在已有化合物的基础上通过氘代研究ADME性质,真正寻求对氘代后化合物的保护。(三)氘代化合物的驳回在进行专利的审核时,首次审核否定性意见居多,授权并非如化合物发明容易。在国外的审核实践中,甚至已经形成了氘代领域所熟知的 “Dyck”式驳回,即,基于Dyck文章中提出的“氘替代氢似乎是在不显著改变其基本化学结构的前提下来提高化合物的药理作用的有用策略”原理性的教导,认定不具备创造性的审核意见。这篇文献也被正大天晴的张寅生引用到他发表的一篇中文综述性文章中,这篇文章中综述了氘代化开发的过去、现如今和未来的一些展望。在我国的审核意见中,审核员大量引用张寅生这篇中文综述中相类似的教导,逐渐也形成了中国的“Dyck”式驳回。我们统计了近年来“真”氘代化合物专利申请量和授权量,授权率的下降也反映了这一趋势。国外挑战“Dyck”式驳回的成功案例:(1)疗效最优:药代动力学不仅优于原药,也优于其他氘代化变体;(2)同位素效应原理与常规认识不同:氘代后化合物消旋化速率比原药减少;氘代后,不同代谢产物的比率发生变化,或产生新的代谢产物。挑战中国的“Dyck”式驳回能够主张以下技术疗效:(1)改变代谢途径:主要代谢产物的比率和种类发生变化;(2)“ADME”性质改善阶段:相比其他氘代化的衍生物疗效更优,或改善阶段超出本领域技术人员可预测期望的阶段;(3)其他ADME性质之外的改善。

二、氘代化合物的确权

该部分主要通过案例来进行讲解,通过域外案例和中国案例来进行分析。(一)域外案例:案例一:案例名称:Neptune Generics,LLC v Auspex Pharmaceuticals 争议专利:US7,456,317B2( Auspex )相关药物:氘代Venlafaxine 争议结果:专利挑战失败,PTAB支持专利权有效无效请求人主要提供了两篇比较文件:1、Fogelman教导了venlafaxine两种主要代谢产物ODV(O-去甲基文拉法辛)和NDV (N-去甲基文拉法辛),大约90%的内在体内清除率是由ODV途径所占;2、Miwa教导了对某些药物来说,同位素替代可能会减少药物的代谢率。PTAB最终认为专利维持有效,其从三个方面进行了论述:(1)替代动机:主要代谢产物ODV具有与VF相同的药理活性,作用时间更长,没有动机对venlafaxine氘代以抑制ODV的产生技术;(2)疗效的可预测性:尽管已知P-450酶作用于VF的两个主要部位,也不会对这些位点的氘化将导致生物利用度的提高并在更长的时间内保持venlafaxine的活性有合理的预测期望(代谢机制的研究与生物利用度等疗效之间尚存距离);(3)现有技术的其他教导:现有技术也教导了同位素替代可能不会产生明显的同位素效应,或存在其他限速步骤以及代谢转换的可能性,导致氘替代后并非都会产生所期望的同位素效应。本案中,PTAB还引用了美国联邦巡回上诉(过滤词)(CAFA)的在先判例中的观点,“显而易见的尝试”被不适当地使用的两种情况:(1)改变所有的参数或尝试许多可能的选择,直到有可能得到一个成功的结果,在这种情况下,现有技术要么没有说明哪些参数是关键的,要么没有说明许多可能的选择中哪一个可能成功,意指本案中,现有技术对氘代位点的特定选择教导不足;(2)探索一种新的技术或一般的方法,这似乎是一个有前途的实验领域,在这种情况下,现有技术只对所要求的发明的特定形式或怎样实现它提供了一般的指导,意指本案中,具有尝试和探索的动机,不等于现有技术教导了怎样去实现。类似的情况在Incyte公司2022年和2022年两次挑战Concert公司的同一件专利无效案例的结果中却似乎读到了PTAB观点反转的情况。案例二:案例名称:Incyte Corp v Concert Pharmaceuticals争议专利:US 9,249,149 B2(Concert) 药物:CTP-543 (氘代 ruxolitinib) 争议结果:第一次挑战失败,第二次挑战专利被宣告无效在第二次专利挑战中,无效请求人主要提供了三篇比较文件:(1)Rodgers 专利的权利要求中公开了ruxolitinib化合物,说明书中记载化合物包括异构体,例如,氢的同位素包括氘和氚,这有可能是本案分别于前一(过滤词)的实质性差别;(2)Shilling 文章中教导了ruxolitinib两个主要的代谢产物,氧化代谢几乎完全发生在Y2和Y3的环戊基环上;(3)Concert Backgrounder 网站文章中教导了氘代修饰的潜在好处,包括改善安全特性、更好的耐受性和增强治疗效果,但也教导了“不能预测氘代的好处的大小和性质,所以必须在一系列的检查中测试多种化合物,以确定有分别的化合物”。PTAB认同了请求人并最终宣布了专利无效。其认为1、现有技术公开了ruxolitinib及其异构体,异构体包括氘和氚,有动机选择先导化合物进行氘代;2、本领域技术人员具有出于改善代谢性能的目的氘代改进的动机:现有技术教导了1)氧化代谢几乎完全发生在Y2和Y3位置;2)氘代有可能创造出安全特性、耐受性和治疗效果更好的新化学实体;3)应选择具有已知代谢热点的化合物,并应在代谢热点的部分或全部进行氘代化处置;3、合理的成功预测期望:1)能够预料氘代的类似物与鲁索替尼具有一样好的性能;2)会期望比鲁索替尼有更好的代谢稳定性;3)治疗斑秃的可能性用途并不能证明它满足了长期以来未得到满足的需求。(二)中国案例:苏州泽璟(争议专利:ZL200810200106.0药物:多纳非尼)青岛海洋生物医药研究院股份有限公司(争议专利:ZL201510293269.8 药物:氘代普那布林)两件(过滤词)的争议结果均为支持专利权,主要观点为尽管根据现有技术的教导有可能尝试对现有药物进行氘代的修饰,但能够尝试氘代的位点、数量并不确定,氘代后的疗效是无法预测期望的。故支持创造性,主要是从显而易见性方向来思考。

三、氘代化合物的侵权

(一)氘代药物的侵权危险因专利类别的不同而有所差异:(1)化合物专利的相同侵权相对容易判断,其难点在于: 若权利要求中未限定D、仅在说明书中H的定义中描述包括同位素,是否构成相同?或说明书泛泛描述了H被氘代的可能,权利要求未主张,则基于专利的实质贡献是否构成捐献?等同侵权主要是“基本相同的技术疗效”的判断。(2)制备方法专利:采用相同的制备方法,差异仅在于原料和产物结构上的H和D,是否构成侵权?在独立的制备方法专利中,是否应将氘代化合物的技术疗效作为制备工艺技术疗效的一部分,参与到是否构成等同的评判中;对于中间体而言亦是如此。(3)第二用途专利:作为本质在于机制发现的原药第二用途专利,将氘代化合物用于相同用途,是否侵权?(4)组合物、制剂专利:采用相同的组合物或制剂配方,分别仅在于氘代化合物本身,是否构成侵权?是否应当考虑制剂之间的技术疗效分别,以及应当怎样考虑?(二)虚拟案例思考虚拟案例1——化合物专利假设该化合物专利保护了一种结构首创的化合物,通过对某种新靶点的体外生化IC50测试证明效力,权利要求撰写方法为:一种如下结构的化合物:……,以传统结构式表达该化合物,未特别限定H可被D替代;在说明书中记载:本文披露的化合物,包括所有药学上可接受的同位素标记化合物;……;用较重同位素,例如D取代,可提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势,例如增加半衰期、减少剂量等,因此在一些情况下是优选的;说明书实施例中完全不涉及D代的实施方法。这种情况下应当认为等同还是捐献?我们认为两种观点都能够,所以这是个很有意思的问题,针对这个问题恰恰有个真实的案例。Incyte vs. Concert案时间轴Incyte在2006年申请了ruxolitinib化合物专利,其权利要求中没有氘代的限定,而只在说明书中提及本化合物可进行氘代,2011年该药物成功面市,Concert认为该药物很有价值,便在2013年进行了氘代并申请了专利,但是由于美国的专利有继续申请的制度,Incyte公司2016年提交了权利要求中限定“H能够被D取代”的继续申请,也获得了氘代专利的授权,而且Concert公司的氘代化合物将落入该专利的保护范围。所以,这也是前面提到的“伪”氘代化合物专利存在的必要性,原研公司在申请化合物专利的时候提前布局,能够通过继续申请来进行补救,限制其他公司的氘代后续开发。虚拟案例示例2——第二用途专利假设原药化合物A的新用途b专利获得授权,在说明书给出用于支持新适应病症b的数据为针对靶点受体的体外生化IC50值;AD为A的氘代化合物,是否可追加该适应病症b于药物说明书中?等同侵权判定中“基本相同的技术疗效”应当怎样认定,是应当基于被比专利说明书对于靶点抑制的体外生化实验来确定,还是以两种化合物在真实世界中的治治疗效果果来确定?本问题还没有答案,仅供大家思考。【微&信:yaodaoyaofang】:梵高先生
药物科普:瑞士诺华NOVARTIS制药产鲁索替尼(JAKAVI)、芦可替尼、Ruxolitinib、鲁索替尼、芦可替尼、鲁可替尼、鲁索利替尼。印度全球直邮药房:ruxolitinib。

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